ADHD und Pyrrolurie (HPU)

Schon seit vielen Jahren wird über die Pathophysiologie von ADHD geforscht und geschrieben. Viele sind sich darüber einig, dass bei der Entstehung des Phänomens Hyperaktivität mehrere Mechanismen eine Rolle spielen. Gleichzeitig ist das für andere ein Ansporn, um nun gerade nach einem gemeinsamen Faktor zu fahnden. Auch bei anderen Krankheitsbildern wie Autismus tritt dies auf.

HPU, KPU, Pyrrolurie

HPU ist eine biochemische Stoffwechsel-Variante, wobei ein Hämopyrrollaktamkomplex in erhöhter Konzentration mit dem Urin ausgeschieden wird. HPU kann am besten als familiäres, doppeltes Defizit von Zink und aktivem Vitamin B6 (Pyridxal-5-Phosphat) erklärt werden, welches mit der Ernährung nicht aufzufüllen ist. Das Bild ist stressinduziert. Beim genannten Stress denkt man nicht alleine an psychischen Stress; auch physischer Stress (zum Beispiel Grippe, Brandwunden oder Darminfektionen) kann die Symptome induzieren. Neben HPU werden auch folgende Bezeichnungen benutzt: Kryptopyrrolurie (KPU, im deutschsprachigen Raum), HPL (in GB) und ‚Mauve’ (Malvenfaktor in den USA).

Angesichts dieses Mangels an Pyridoxal-5-Phosphat, die Aufnahme von Zink, Chrom und in kleinerem Maße auch Mangan und Magnesium sind stark erringert, kann man auch nur von einem Pyridoxal-5-Phosphat-Defizit ausgehen. Vitamin B6 ist auch beteiligt bei der Produktion von Vitamin B3 aus Tryptophan. Auch diese Vitamine sind bei HPU-Patienten herabgesetzt. Es ist hier die Rede von Mängeln, die nicht durch den Verzehr von Nahrung, reich an diesen Vitaminen und /oder Mineralien, ausgeglichen werden können.
Diese Mängel sind an die Produktion einer Gruppe chemischer Verbindungen gebunden, Pyrrole genannt. Zu den Pyrrolen gehören Kryptopyrrol, Hämopyrrol und andere chemische Verbindungen. Ein HPU-Test® misst in bestimmten Schritten die Menge an Hydroxy-Hämopyrrollaktamkomplex im Urin.

HPU, eine Porphyrinurie, gehört zu den Porphyrie-Krankheiten. Viele chemische Verbindungen, speziell Schwermetalle blockieren die Häm-Synthese und stören zahlreiche Prozesse, die Häm oder Hämoglobin benötigen (37). Hierzu gehört der Sauerstofftransport, der Hämoglobin für den Transport von Sauerstoff von der Lunge zu den Organen braucht und das Cytochrom P450-Enzymsystem, das Häm für die Biotransformation (Entgiftung) in der Leber braucht und so weiter.

Wenn der Biosyntheseweg für die Häm-Synthese nicht ungestört ablaufen kann, werden sich diese chemischen Verbindungen (Porphyrine und Pyrrole) in den Organen anreichern. Hier werden sie auf Dauer zu toxischen Effekten führen, die sich durch Symptome im zentralen, peripheren oder vegetativen Nervensystem, Haut oder Magen-Darmkanal äußern können. Der Übergang von latenten zu manifesten Symptomen wird durch Sonnenlicht, Infektionen,Stress, porphyrogenen Medikamenten, und chemischen Verbindungen beeinflusst. Diese können das unzulängliche P450-Enzymsystem letztendlich überfordern.

Zusammenfassung von Untersuchungen über ADHD

Es gibt viele Untersuchungen über ADHD, wobei ein Zinkmangel sowohl im Serum als auch in der roten Blutzelle gefunden wurde. In einer Studie von Bekaroglu u.a. (6) war der Zinkspiegel 6,1 µg/l im Serum von ADHD Kindern: bei einer Kontroll-Gruppe von Kindern war der Zinkspiegel 10,6 µg/l (36).

• Niedrige Konzentrationen von Zink in der roten Blutzelle
(4) und in den weißen Blutzellen (25) korrespondieren mit der Höhe der Ausscheidung von Pyrrolen im Urin.
• Ein erhöhter Bleigehalt im Serum (11)
• Eine Anzahl von Untersuchungen zeigt einen erhöhten Kupferwert im Serum oder in der roten Blutzelle (5). In einer früheren Studie vom KEAC zeigte sich, dass hyperaktive Jungen und Mädchen eher als die Kontrollgruppe Probleme mit einer Schwermetallbelastung haben, weil ihr Kupfer und Zink (anorganisch) an die Urinausscheidung gebunden sind. Eine solche Ausscheidung ging einher mit einem herabgesetzten Säuregrad (pH-Wert) des Urins.
• Abweichungen in der Fettsäurezusammensetzung im Blut: Bekaroglu (6) fand bei hyperaktiven Kindern eine Konzentration von FFA (freie Fettsäuren) 0,18 mEq/L; bei den Kindern der Kontrollgruppe 0.56 mEq/L.
• Es zeigt sich immer deutlicher, dass ein Mangel oder Ungleichgewicht an bestimmten hochungesättigten Fettsäuren (HUFA) der Omega-3 und der Omega-6 Reihe mit der Entstehung von Dyslexie, Dyspraxie, ADHD oder Autismus (30, 31) im Zusammenhang zu stehen scheinen. Es gibt eine Reihe von Studien, bei denen eine niedrige Konzentration an Omega-3, Omega-6 Fettsäuren und Arachidonsäure gefunden wurde (38).
• Bei hyperaktiven Kindern werden häufiger Abweichungen im Fruktosaminspiegel gefunden als bei den „matched controls", die nicht hyperaktiv sind. Kinder von Müttern mit Diabetes oder von Müttern mit ernster Hypoglykämie haben mehr Verhaltensstörungen, Störungen in der Grob oder Feinmotorik und Konzentrationsstörungen (27). Die Umsetzung von Fruktose in Glucose findet durch eine Unterversorgung mit Zink weniger schnell statt, was zu Störungen in dem Glukosehaushalt und letztendlich zu Diabetes führen kann. Ledochowski (20) beschreibt, dass die Fruktosemalabsorption eine Stoffwechselstörung ist, die mit einer ineffizienten Resorption des Monosaccharides Fruktose im Dünndarm einhergeht und dadurch vermehrt in den Dickdarm gelangt. Dort wird sie von Darmbakterien aufgenommen und in kurzkettige Fettsäuren, Kohlendioxid und Wasserstoff vergoren. Neben einem Reizdarm sieht man bei der Fruktosemalabsorption häufig Zeichen der Depression, eines Folsäure- oder Zinkmangels (17, 18, 19, 20). Bei chronisch bestehender Fruktosemalab-sorption kann es darüber hinaus zu bakterieller Fehlbesiedlung des Dünndarmes mit Zeichen der chronischen Immunstimulation kommen. Allergien können sich dadurch erklären lassen. Diese Allergien werden wieder assoziiert mit Störungen des Verhaltens, wie Angststörungen und Depressionen (Addolirate 2). Dieses lässt sich erklären, weil erwiesen ist, dass hierdurch auch Störungen in der Aufnahme des Tryptophans (17) auftreten. Tryptophan ist der Basisbaustein für Melatonin (ADHD Kinder können schlecht einschlafen), Serotonin, Quinolinsäure und Picolinsäure. Angenommen wird, dass Picolinsäure mitverantwortlich ist für die Aufnahme von Mineralien, wie Magnesium und Chrom. Quinulinsäure bildet eine Verbindung zwischen dem Gehirn und dem Immunsystem. Es werden mehr IgG₍₄₎-allergische Reaktionen bei hyperaktiven Kindern angetroffen als bei der Kontrollgruppe. Yord Nitritional Labioratory nennt dies ‘food intolerance’ oder Nahrungsmittelintoleranz (25, 29, 2, 9).
• Nebst hyperkinetischem Verhalten wird auch Erschöpfung vorgefunden. Dieses wird bezeichnet als ‘allergic tension-fatique’ (33, 34).

Bei ADHD kommen in der Familienanamnese Betroffener häufig Erkrankungen vor, die auf eine gemeinsame genetische Prädisposition hindeuten, wie zum Beispiel Depressionen, manisch-depressive Erkrankungen, Alkohol-, Medikamenten- oder Drogen-Missbrauch, dissoziale Persönlichkeitsstörungen aber auch Schilddrüsenerkrankungen, Glutenüberempfindlichkeit und Diabetes. Diese Krankheiten sieht man auch oft bei Pyrrolikern oder Verwandten von Pyrrolikern. Neben einer genetischen Prädisposition wird auch der Exposition gegenüber Umwelttoxinen eine gewisse Bedeutung zugedacht (30, 31, 35). Die Zunahme von ADHD ist auch den veränderten Ernährungsgewohnheiten zuzuschreiben. Die Behauptung, dass man Omega-3-Fettsäuren nehmen sollte, weil es eine Übereinstimmung gibt zwischen dem Verschwinden der Omega-3-Fettsäuren aus der Ernährung und der Zunahme von Depressionen (30, 31, 21, 1, 28) und ADHD kann man widerlegen, weil eine Ergänzung bei Patienten mit einem niedrigen Vollblut- Histamin, ohne Zugabe von Omega-6-Fettsäuren, das hyperkinetische Verhalten eher zunehmen lässt.

Richardson (30, 31) behauptet, dass bestimmte Kennzeichen, die bei Dyslexie, Dyspraxie, ADHD und Autismus gefunden werden, durch Störungen des Fettstoffwechsels erklärt werden können. Diese Merkmale, mehr Geburtskomplikationen, sowie ein vermehrtes Vorkommen atopischer und autoimmuner Störungen, sollten überwiegen bei dem männlichen Geschlecht vorzufinden sein. Weitgehende Untersuchungen von Gaitens u.a. (10) haben aber gezeigt, dass es keinen Unterschied gibt zwischen Atopie bei ADHD und der Kontrollgruppe.

Der strukturelle Bestandteil der Nervenmembranen ist Arachidonsäure. Sie bildet zu 10-15% die Trockenmasse des Gehirns. Eine ausreichende Versorgung mit dieser HUFA ist während der pränatalen Entwicklung derart entscheidend, dass die Plazenta eine Verdopplung des mütterlichen Plasmaspiegels bewirken kann (8). Pyrrolurie wird sehr stark assoziiert mit einer Depletion (Entleerung körpereigener Stoffe) von Arachidonsäure. Arachidonsäure ist leicht angreifbar durch freie Radikale, wobei Levuglandin und Isolevuglandin gebildet werden, die pyrollische Gewebeaddukte bilden, Verbindungen zwischen Pyrrolen und Zellmembranen. Diese Gewebeaddukte können auto-oxidiert werden um Hydroxylactam zu bilden (32) aber auch die Ursache von Autoimmunkrankeiten, wie Hashimoto sein. Laut Batoreu (24) stammen Pyrole im Urin von diesen Gewebeaddukten. Arachidonsäure wird für die Hirnentwickelung benötigt und leichte Mangelzustände führen zu einem niedrigen Geburtsgewicht und vermindertem Kopfumfang.

Auffällig ist, daß Söhne von Pyrrolikern ein niedriges Geburtsgewicht haben. Dies wurde bis dato dem Zink-Defizit zugeschrieben. Ein Zink-und Vitamin B6- Mangel haben ebenso negative Auswirkungen auf die HUFA-Synthese aus essentiellen Fettsäuren.

Der Mangel an HUFA wird mitverursacht durch die schlechte Darmfunktion, wodurch die Aufnahme von HUFA's verringert ist. Von den erwachsenen Pyrrolikern mit einem Wert höher als 1 µMol/L haben 64% einen Reizdarm oder spastischen Darm.

Auch bei Diabetes, Allergie und Autoimmunerkrankungen besteht ein Missverhältnis zwischen der EPA(Eicosapentaensäure)-HUFA Umwandlung. Männer scheinen besonders leicht einen HUFA Mangel zu entwickeln, da das Östrogen in der Lage ist, die Speicherung von HUFA zu fördern, während das Testosteron die Synthese blockieren kann (12, 23).

Bei Allergien wird HUFA aus den Membranphospholipiden durch Phopholiphase-A₂ freigesetzt und geht auf diese Weise für den Körper verloren. Viele dieser Allergien sind nicht IgE- sondern IgG-vermittelt. Das exzessive Trinken von vielen ADHD-Kindern wird durch den Mangel an HUFA verursacht. Häufiges Wasserlassen, das auch durch ein HUFA-Defizit verursacht werden kann, kann auch auf eine niedrige Nebennieren-Funktion durch Allergien hinweisen.

Pyrrole wie Hemopyrrol oder Kryptopyrrol sind in Anwesenheit von Licht instabil. Sie werden zu Unrecht als Kryptopyrrol (KPU) identifiziert. 1976 wurde nachgewiesen, dass die Verbindung Hydroxyhemopyrrolin-2-on (HPL) war und 1998 wurde eine neue Testmethode entwickelt, die das HPL auch nachweisen konnte. Dieser Test wurde in den Niederlanden durch J. Kamsteeg und in den Vereinigten Staaten von Amerika durch T. Audhya auf verschiedene Weise entwickelt. Der HPU-Test korrelliert mit 0.92 mit dem KPU-Test (1 ist Maximal; 0 bedeutet kein Verbindung), so dass das meiste Wissen um Kryptopyrrolurie auch auf HPU anwendbar ist und umgekehrt. Der Kryptopyrrol-Test ist aber genau genommen ein Total-Pyrroletest.

HPL blockiert die Hämsynthese. Häm ist der Basisbaustein für das Hämoglobin, Myoglobine (Muskeleiweiß) und das Cytochrom P450, ein Eiweiß das die Entgiftung reguliert. Experimentelle Ergebnisse zeigen eine Verzögerung der Hämsynthese mit einem niedrigen Zellular-Zink, einem hohen Eisengehalt und einem hohen oxidativen Stress (3). Das Häm ist auch ein Basisbaustein für die Stickstoff-Oxidsynthase, das eine Rolle spielt in der Abwehr von Bakterien und Schimmel. Viele hyperaktive Kinder leiden unter chronischen HNO-Infektionen.

Mitglieder des Bundesverbandes Arbeitskreis Überaktives Kind e.V. (BV AÜK), Berlin wurden in der Mitgliederzeitschrift die AKZENTE Nr. 61 aufgerufen, an der Studie über Pyrrolurie im Zusammenhang mit ADHD teilzunehmen. Um nicht eine selektierte Patientenauswahl zu erhalten, die das Ergebnis der Studie hätte beeinflussen können, wurden keine näheren Angaben zu der Testung gemacht. Nur mit ADHD diagnostizierte Kinder durften an der Studie teilnehmen. Insgesamt wurde von 35 Kindern ein Urintest abgegeben, hiervon waren 27 Jungen und 8 Mädchen. Der mittlere HPU-Wert der Jungen betrug 0,86 µMol/L. Von diesen waren 7 mit Normwerten (25%) höher als 1µMol/L. Dies deckt sich mit den 30% die Wash e.d. fand in einer viel größeren Gruppe von ADHD-Kindern.

Kritisch anzusehen ist, dass autistische und hyperaktive Kinder mit den Normwerten für Erwachsene beurteilt werden. Mit dem Normwert für Jungen (festgesetzt auf 0.65 µMol/L für jünger als zehn Jahre; 0.75 für älter als zehn Jahre) sind 19 von 27 (70%) positiv. Bei den Mädchen entspricht (der Normwert ist schwierig zu ermitteln weil nicht bekannt war ob die Mädchen schon ihre ersten Menstruation hatten) das bei einem Normwert von 0.75 µMol/L, dass 3 von 8 (38%) positiv waren.

Die Häufigkeit von Pyrrolurie ist am höchsten beim Down Syndrom. Über 70% dieser Kinder haben eine erhöhte Ausscheidung von Pyrrolen in ihrem Urin (13). Bei Autismus sind es ungefähr 50% und bei ADHD 30% der Betroffenen. Dabei wurde kein Unterschied zwischen Jungen und Mädchen gemacht. Pyrrolurie geht immer einher mit einer mangelhaften Toleranz von physischem oder emotionalem Stress. Stress im weitesten Sinne des Wortes lässt die Ausscheidung von Pyrrolen im Urin zunehmen. Auch bei der Behandlung der Pyrrolurie sieht man, dass bei Stress die Medikation angepasst werden muss.

Bei Frauen mit HPU ist der Vollbut-Histaminspiegel meistens herabgesetzt (16). Bei Jungen mit HPU kommt viel mehr ein erhöhter Histamin-Spiegel vor, was bei Frauen eher eine Ausnahme ist. Die Annahme ist, dass die Hyperaktivität überwiegend in der Kombination erhöhtes Histamin und Pyrrolurie vorkommt. Nur in diesem Fall würde die Substitution von Omega-3-Fettsäuren eher eine positive Wirkung auf das Verhalten haben. Bei einem herabgesetzten Histaminspiegel sollten mehr Omega-6-Fettsäuren als Omega-3-Fettsäuren gegeben werden. Bei hohem Histamin-Spiegel hat Methionine eine regulierende Wirkung auf das Verhalten. Bei Kindern mit einem niedrigen Histamin-Spiegel im Vollblut verstärkt dieses wiederum das hyperaktive Verhalten.

Pyrrolurie wird nicht als eine eigenständige Erkrankung betrachtet. Es kristallisiert sich immer mehr heraus, daß dieses Bild zur Porphyrinurie gehört (12, 15). Bei Belastung werden nebst Pyrrolen auch Porphyrine ausgeschieden, nämlich Coproporphyrin I. Die Literatur über Blei, Porphyrine und ADHD knüpft hier übergangslos an.

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© Dr. J. Kamsteeg, KEAC, Weert, 2005.